生物制药厂过氧化氢蒸汽灭菌技术及其验证方

随着生物制药厂房等高洁净场所对过氧化氢灭菌技术的广泛应用，灭菌过程、验证方法以及关键控制点的确立变得至关重要。因此，评估过氧化氢蒸汽灭菌技术的优劣势成为选择生物制药厂房洁净区灭菌方式时必不可少的关键因素。

生物制药厂房对洁净区的空间灭菌效力要求极高，要满足以下五个主要要求：

简便操作，不会对人员和环境造成危害。

杀菌效力需达到年版《药典》规定的灭菌标准，即对枯草芽孢杆菌和嗜热芽孢杆菌达到～的致死率。

材料兼容性好，不会对洁净区内的设备、彩钢板、环氧树脂地面、高效送风口、回风口、玻璃等造成破坏。

无残留，即灭菌后的消毒灭菌剂残留不会对药品构成任何形式的污染。

扩散性好，能够扩散至被灭菌环境内的各个方位，不会留有死角。

传统的消毒液擦拭法、紫外灯照射法、甲醛熏蒸灭菌技术、臭氧灭菌等灭菌方法存在可重复性差、难以验证、破坏性大、需消耗大量人力以及危害作业人员身体健康等问题。为解决这些问题，近年来引入了汽化过氧化氢蒸汽灭菌技术。本文将详细介绍过汽化过氧化氢的技术特点与灭菌效果的验证。

一、过氧化氢蒸汽灭菌技术1.1技术背景

在当今的制药工业中，过氧化氢已逐渐替代传统的灭菌方法，成为表面和空间消毒以及灭菌的常用方式。过氧化氢由水和氧气组成，这两者都具有高度安全性。然而，由于氢键作用产生的“黏滞分子”，导致过氧化氢蒸汽扩散困难，这可能在灭菌过程中带来一些挑战。由于过氧化氢汽体的扩散性相对较差，可能会对操作的安全性产生一定的影响，因为泄漏的汽体更容易“悬浮”在泄漏地点，如果没有外部作用力，扩散会受到限制。因此，通常需要采用喷射嘴等方法来提供额外的动能以促进汽体的扩散。

1.2技术特点

安全：整个灭菌过程中限制人员进入，可安全复原。

可靠：能够使密封屏障内空气与表面杀菌对数值达到4～6，简单可靠。

智能化：能与建筑设施一体化，与BMS实现控制一体化，降低操作人员依赖性。

标准化：能与空调系统结合，避免传统灭菌方式难以标准化、验证困难等问题。

1.3技术方式

通过高温闪蒸将过氧化氢液体转化为气体，然后以高速气流将其喷射到灭菌空间中。在高温饱和的条件下，过氧化氢蒸汽接触到较冷的物体表面时，会发生微冷凝，产生强氧化自由基（羟基），这些自由基可以攻击病原微生物，如细胞膜、脂质、蛋白质和DNA，以快速杀灭微生物，杀灭效果可达log6。完成灭菌后，汽化过氧化氢设备会自动分解过氧化氢分子为水蒸气和氧气，直到过氧化氢浓度降至1ppm以下，方可重新进入洁净区。

汽化过氧化氢灭菌有两种方式，即“干法灭菌”和“湿法灭菌”，两者都可以实现log6的微生物杀灭率。它们的主要区别在于湿度和干燥剂的使用。对于“湿法灭菌”，主要目的是将气体冷凝为微冷凝状态，D值通常为1.08分钟，在整个灭菌过程中无需控制空间湿度和除湿。而“干法灭菌”需要通过降低空间湿度和增加过氧化氢浓度来杀灭微生物，整个过程需要对空间进行除湿，湿度通常需要保持在30%以下。

随着新版GMP的实施和推广，我国对无菌药品生产提出了更高的要求。尤其是在生物制剂迅速发展的背景下，一次性使用系统技术广泛应用，厂房布局更加灵活。空间灭菌一直是生物制药生产中的关键环节，为提高产品质量，选择适当的灭菌方式至关重要。在多种灭菌方式中，大多数公司选择“干法过氧化氢灭菌”，其对生物指示剂嗜热脂肪芽孢杆菌的杀灭率可达log6，成为抗体、CAR-T、干细胞等生物领域净化的新选择。

1.4注意事项

在使用过氧化氢进行厂房灭菌时，必须密切监测浓度和时间限制，同时要警惕健康风险，确保操作人员具备必要的安全知识。

暴露浓度和时间限制：

工作暴露浓度不得超过1ppm，持续时间不可超过8小时。

短期暴露浓度不可超过2ppm，持续时间不可超过15小时。

危险浓度为75ppm。

健康风险：

过氧化氢具有亲水性，接触眼睛或喉咙可能导致呼吸困难，甚至休克。

皮肤接触可能导致皮肤氧化，产生白斑，但用水清洗后皮肤会自然恢复。

严重事故报告较少，通常是由于操作人员缺乏了解而导致的。

防漏控制：

过氧化氢的低扩散性可降低人员的潜在危险。

高扩散性气体（如甲醛和二氧化碳）会增加操作人员的潜在危险。

防止蒸汽冷凝同样重要，可减少管路内过氧化氢的损失。

温度在管路内过程中是非常重要的因素。

另外，防漏控制和管路温度管理也是确保安全和有效的灭菌过程的关键要素。

二、消毒设备需要考虑的要素2.1消毒效果的衡量评估

制药企业的洁净区级别不同，消毒要求不同。已B级区为例，需采用的嗜热脂肪杆菌芽孢作为生物挑战菌来评定消毒效果。

2.2腐蚀性的评估

主要对彩钢板、镀锌板易氧化材料的腐蚀性评价。

2.3消毒过程衡量和评估

使用过氧化氢蒸汽进行消毒灭菌需要综合考虑处理时间、准备工作、过氧化氢凝聚与扩散以及起泡现象等问题，以确保灭菌过程既有效又安全

处理时间

整个灭菌过程所需时间包括通风排气时间，即达到验证标准中的1ppm以下过氧化氢浓度标准需要多长时间。这不仅仅是

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